如何增强药物抗菌潜力？可以试试拉长输注时间

随着致病耐药性性逐渐下降及新药性研发的滞后，如何增极强某些特定本品的生物活性潜力，是当下的主要疑问；其中微泵拉长口服等待时间选择性生物活性本品给药性等待时间是最切实可行的策略，以下我们就微泵拉长口服等待时间选择性生物活性本品做一简要量化。

拉长生物活性本品口服等待时间，是指相对与现代的 0.5 每隔终其一生口服，将生物活性本品拉长至 3～4 每隔。

迄今为止的给药性方式有多种，如哌拉西林他唑巴坦–一次 4.5 g，肾脏口服接下来 3 每隔，每 6 每隔 1 次。

第二种是拉长口服接下来等待时间方法则是哌拉西林他唑巴坦一次 18 g，接下来肾脏口服 24 每隔。

第三种为两步口服法则，再行短等待时间内给本品总药性物的一半，然后剩余的一半在仅每隔内接下来口服，以保持有效的血药性剂量。

鉴于后两者给药性方式较为繁琐，而且长等待时间口服给药性容易激起本品间的相互作用，适用较少，药性理学可行性不极强（1）；

拉长等待时间选择性生物活性本品口服等待时间的给药性策略是基于 PK/PD 理论。对于等待时间选择性生物活性本品，评价其量化是 fT＞MIC（游离本品其组织剂量高于最高于乙酰胆碱剂量以上的等待时间），通过帕多瓦法则模拟计算可知，拉长口服等待时间可以拉长 fT＞MIC，提高药性效学合格概率；而合格概率的降低能下降生物活性本品的活性（如下列于所示），使乙酰胆碱物理现象裂解为药剂物理现象（2）；

列于— β内酰胺类生物活性本品对常见革兰绿脓病原体治疗的合格概率

药剂有助于

青霉素类（%）

头孢菌素类（%）

硫青霉烯类（%）

乙酰胆碱物理现象

30%

35%～40%

20%

药剂物理现象

50%

60%～70%

40%

灵活性

1.

多项深入研究列于明，在同等药性物下拉长口服给药性能大幅度提高合格概率。

一项划定 29 篇无关文献（其中 18 篇 RCT）的驰名量化显示，同现代的 0.5 每隔终其一生口服相对，拉长口服给药性组的病死率更高于（3）；另一项划定 6 篇无关文献的驰名量化也得到了相似结果（4）。也有部分深入研究结果发挥作用不一致，一项多中心 ICU 深入研究列于明（5），两组在药性理学、病死率等方面无相当大差异。随后，其他药性理学试验性也推论相似结果（6～8）。

来自华盛顿的一项深入研究也证实了这一观念，然而文章中量化了深入研究的局限性，

（1）同时对多种本品开展比较；

（2）绝大多仅 MIC 值不高，现代给药性方式也能达到较好；

（3）与现代给药性方式相对，拉长口服给药性药性物更小；

（4）划定人群的病情严重程度更高；

（5） 样本量较小。

综上所述，拉长等待时间选择性生物活性本品口服等待时间的给药性策略比起或近似于现代给药性方式，药性理学还发挥作用一定的分歧，尚需多中心、大样本，且设计十分困难的随机对照试验性来做进一步测试。

2. 安全性

两项驰名量化列于明，与现代的 0.5 每隔终其一生口服相对，拉长口服给药性组未下降本品不良反应（3～4）。但对于多利培南的拉长口服给药性需持审慎的态度，这一结论主要是基于一项药性理学深入研究，该深入研究列于明多利培南拉长口服给药性预后更差，病死率更高（9）。

3. 牵制耐药性的引发

尚未有无关的药性理学深入研究，但基于理论深入研究，拉长口服给药性能减轻生物活性本品对病菌耐药性选择性压力, 阻碍耐药性性产生。

4. 本品经济学

多项深入研究列于明拉长口服给药性能使每日给药性药性物降高于 25%～50%，可以直接下降这部分本品的费用，有学者列于明对于一个 650 张床位的医务人员每年可以更少 68750～137500 美元的开支（10～13）；

与此同时，拉长口服给药性可以下降住院等待时间，下降无关的并发症。因而欧美多家医务人员已全院推广适用。其中一家课堂教学医务人员（14）实施拉长口服给药性后一年列于明，哌拉西林他唑巴坦的适用量较往年较少了 24%，药性品耗时上下降了 18%。

多种不同之处

拉长口服给药性的多种不同之处主要有进一步提高医师的开销、下降划拨输液泵的费用、限制病人的行动、下降导管无关性病毒感染引发率、发挥作用本品兼容性疑问以及本品配备后的可靠性疑问（可靠性受温度，配备剂量、输液装置和溶媒的受到影响，美罗培南无味能遗留 4 h，哌拉西林他唑巴坦无味能遗留 24 h，头孢爆冷肟无味能遗留 24 h）（15～22）。

要求的适应证

1. 机械性结核病（包括囊性纤维化）

2. 剧烈住院巨著

3. 近期抗生素适用巨著

4. 高 MIC 值的耐药性病原菌病毒感染（如鲍曼不动病原体、；也假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌）

常见提议

哌拉西林他唑巴坦：一次 3.375～4.5 g，肾脏口服接下来 3 每隔，每 6 每隔或 8 每隔 1 次

美罗培南：一次 1～2 g，肾脏口服接下来 3 每隔，每 8 每隔 1 次

头孢爆冷肟：一次 2 g，肾脏口服接下来 3 每隔，每 8 每隔 1 次

培南：一次 0.5-1 g，肾脏口服接下来 3 每隔，每 6 每隔或 8 每隔 1 次

心肌不全下并不需要优化给药性药性物；

备注

拉长口服给药性溶媒量不并不需要做优化，以适应一次性装量均可，但必须考虑到本品剂量可能会激起的 Y 型管配伍异类，譬如 2 mg/mL 的格鲁霉素联合行动两种多种不同剂量的哌拉西林/他唑巴坦（40/5 mg/mL 和 100/12.5 mg/mL）时，前者兼容性良好，后者容易显现配伍异类；当显现配伍异类时可以考虑优化给药性顺序或再行暂停一组本品（22～25）。

推荐读者：

重症患者中生物活性本品的适用：八个药性物疑问你并不需要知道

编辑：李晴

参考文献：

1. 杜春双，娄建石．哌拉西林他唑巴坦药性理学给药性提议深入研究进展 [J]. 中国医务人员药性学杂志，2014,34(12): 1040-1044.

2. Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998; 26:1; quiz 1-2.

3. Teo J, Liew Y, Lee W, Kwa AL. Prolonged infusion versus intermittent boluses of β-lactam antibiotics for treatment of acute infections: a meta-ysis. Int J Antimicrob Agents 2014; 43:403.

4. Falagas ME, Tansarli GS, Ikawa K, Vardakas KZ. Clinical outcomes with extended or continuous versus short-term intrenous infusion of carbapenems and piperacillin/tazobactam: a systematic review and meta-ysis. Clin Infect Dis 2013; 56:272.

5. Arnold HM, Hollands JM, Skrupky LP, et al. Prolonged infusion antibiotics for suspected gram-negative infections in the ICU: a before-after study. Ann Pharmacother 2013; 47:170.22.

6. Dulhunty JM, Roberts JA, Dis JS, et al. Continuous infusion of beta-lactam antibiotics in severe sepsis: a multicenter double-blind, randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2013; 56:236.23.

7. Dulhunty JM, Roberts JA, Dis JS, et al. A Multicenter Randomized Trial of Continuous versus Intermittent β-Lactam Infusion in Severe Sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192:1298.25.

8. Abdul-Aziz MH, Sulaiman H, Mat-Nor MB, et al. Beta-Lactam Infusion in Severe Sepsis (BLISS): a prospective, two-centre, open-labelled randomised controlled trial of continuous versus intermittent beta-lactam infusion in critically ill patients with severe sepsis. Intensive Care Med 2016.

9. Kollef MH, Chastre J, Clel M, et al. A randomized trial of 7-day doripenem versus 10-day imipenem-cilastatin for ventilator-associated pneumonia. Crit Care 2012; 16:R218.

10. Lodise TP Jr, Lomaestro B, Drusano GL. Piperacillin-tazobactam for Pseudomonas aeruginosa infection: clinical implications of an extended-infusion dosing strategy. Clin Infect Dis 2007; 44:357.5.

11. Bauer KA, West JE, O'Brien JM, Goff DA. Extended-infusion cefepime reduces mortality in patients with Pseudomonas aeruginosa infections. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57:2907.

12. Buck C, Bertram N, Ackermann T, et al. Pharmacokinetics of piperacillin-tazobactam: intermittent dosing versus continuous infusion. Int J Antimicrob Agents 2005; 25:62.10.

13. Florea NR, Kotapati S, Kuti JL, et al. Cost ysis of continuous versus intermittent infusion of piperacillin-tazobactam: a time-motion study. Am J Health Syst Pharm 2003; 60:2321.

14. Xamplas RC. Implementation of an extended-infusion piperacillin-tazobactam program at an urban teaching hospital..Am J Health Syst Pharm. 2010 Apr 15;67(8):622-8.

15. Trissel L. Handbook on Injectable Drugs. 17th ed. Bethesda, Maryland: American Society of Health-System Pharmacists; 2013.14. Intrenous Medications. 30th ed. St. Louis: Elsevier Mosby; 2014.15.

16. Leung E, Venkatesan N, Ly SC, Scheetz MH. Physical compatibility of vancomycin and piperacillin sodium-tazobactam at concentrations typically used during prolonged infusions. Am J Health Syst Pharm 2013; 70:1163.16.

17. O'Donnell JN, Venkatesan N, Manek M, et al. Visual and absorbance yses of admixtures containing vancomycin and piperacillin-tazobactam at commonly used concentrations. Am J Health Syst Pharm 2016; 73:241.17.

18. Merrem (meropenem) [prescribing information]. Wilmington, DE: AztraZeneca; 2013.18.

19. Patel PR, Cook SE. Stability of meropenem in intrenous solutions. Am J Health Syst Pharm 1997; 54:412.19.

20. Meropenem for injection. [prescribing information]. Lake Forest, IL.: Hospira, Inc.; 2013.20.

21. Williams DN, Raymond JL. Community-based parenteral anti-infective therapy (CoPAT). Pharmacokinetic and monitoring issues. Clin Pharmacokinet 1998; 35:65.

22. Trissel LA, Martinez JF. Physical compatibility of melphalan with selected drugs during simulated Y-site administration. Am J Hosp Pharm 1993; 50:2359-63.

23. Trissel LA, Bready BB. Turbidimetric assessment of the compatibility of taxol with selected other drugs during simulated Y-site injection. Am J Hosp Pharm 1992;49:1716-9.

24. Trissel LA and Martinez JF. Turbidimetric assessment of the compatibility of taxol with selected other drugs during simulated Y-site injection, Part 2. Am J Hosp Pharm 1993; 50:300-4.

25. Trissel LA, Gilbert DL, Martinez JF. Incompatibility and compatibility of amphotericin B cholesteryl sulfate complex with selected other drugs during simulated Y-site administration. Hosp Pharm 1998; 33:284-92.